دراسة التحقق من صحة إزالة الفيروسات: استراتيجية الاتساق للإعلان الثلاثي NMPA/FDA/EMA

النظام التنظيمي NMPA

بعد أكثر من 20 عامًا من التطوير، شكّل النظام التنظيمي للسلامة من الفيروسات التابع لـ NMPA إطارًا تنظيميًا كاملاً نسبيًا. تتضمن الوثائق الأساسية ما يلي: "الطرق التقنية وإرشادات التحقق من الصحة لإزالة/تعطيل الفيروسات من منتجات الدم" لعام 2002 (Sinopharm [2002] رقم. 160) باعتبارها أول وثيقة توجيهية خاصة؛ "المبادئ العامة للمراجعة الفنية لتقييم السلامة الفيروسية لمنتجات استخلاص الأنسجة البيولوجية ومنتجات التعبير عن الخلايا حقيقية النواة" لعام 2005 باعتبارها الإطار الأساسي للمراجعة الفنية؛ "المبادئ التوجيهية الفنية للتحقق من صحة منصات عملية التطهير الفيروسي للتجارب السريرية لمنتجات البروتين المؤتلف العلاجي (التنفيذ التجريبي)" لعام 2024 كوثيقة مبتكرة، تقدم مفهوم التحقق من صحة المنصة لأول مرة؛ والأحكام العامة 0238 "مراقبة سلامة فيروسات المنتجات البيولوجية" في طبعة 2025 من دستور الأدوية الصيني. تجدر الإشارة إلى أن NMPA قد ذكرت بوضوح أنها ستتوافق تدريجيًا مع ICH Q5A (R2)، والمبادئ التوجيهية للتحقق من النظام الأساسي لعام 2024 هي انعكاس لهذا الاتجاه.

النظام التنظيمي لإدارة الغذاء والدواء

FDA's viral clearance verification requirements rely primarily on the following documents: ICH Q5A (R2) Guidelines, which FDA adopted as the Guidance for Industry in January 2024; USP Section < 1050.1 >، والذي يوفر إرشادات فنية على المستوى العام- حول تصميم وتقييم وتوصيف إجراءات إزالة الفيروسات؛ وندوة التخليص الفيروسي التي تنظمها إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) كل سنتين (آخرها في عام 2023)، والتي توفر منصة للصناعة للتفاعل وجهًا -ل-وجهًا مع المنظمين. من السمات البارزة لنهج إدارة الأغذية والعقاقير (FDA) للتحقق من صحة إزالة الفيروس هو أن وثائق النقاط التي يجب مراعاتها ونتائج ورش عمل المساعد الرقمي الشخصي لها تأثير عميق على ممارسات الصناعة.

النظام التنظيمي EMA

يتضمن الإطار التنظيمي لـ EMA للسلامة الفيروسية المبادئ التوجيهية CPMP/BWP/268/95 لتصميم دراسات التحقق من صحة الفيروس (1996)، والتي تمت مواءمتها وتحديثها مع ich Q5A؛ والمبادئ التوجيهية EMEA/CHMP/BWP/398498/2005 لتقييم السلامة الفيروسية لأدوية التكنولوجيا الحيوية للتجارب السريرية، والتي توضح متطلبات بيانات السلامة الفيروسية لمختلف مراحل التجارب السريرية؛ ودستور الأدوية الأوروبي (دكتوراه يورو) (الفصل 5.1.7 "السلامة الفيروسية"). ومن السمات البارزة لـ EMA متطلباتها التفصيلية للمعالجة الإحصائية لدراسات التحقق من صحة الفيروس، وتتم مناقشة التقييم الإحصائي للعيار الفيروسي وحساب عوامل التخفيض على وجه التحديد في ملحق CPMP/BWP/268/95.

مشيرا إلى اتساق متطلبات اختيار الفيروسات

الجدول 1: مقارنة متطلبات اختيار الفيروسات المشار إليها بثلاثة أماكن

كما يتبين من الجدول 1، فإن المواقع الثلاثة متسقة إلى حد كبير في المبادئ الأساسية التي تشير إلى اختيار الفيروس، وتتطلب جميعها تقييمًا قائمًا على المخاطر-لتغطية الفيروسات بخصائص فيزيائية وكيميائية مختلفة مثل الأغلفة الدهنية/غير الدهنية-، والحمض النووي/الحمض النووي الريبوزي (RNA)، والكبيرة/الصغيرة. توفر هذه الدرجة العالية من الاتساق أساسًا متينًا لتصميم برنامج فيروس إرشادي موحد يلبي متطلبات الأماكن الثلاثة.

تضييق اتساق متطلبات التحقق من صحة النموذج

تتطلب الأماكن الثلاثة أن يمثل النموذج المصغر أداء إزالة الفيروسات في عملية الإنتاج وأن يكون متسقًا في معلمات العملية الأساسية. تم توضيح ذلك في القسم 6.2.2 من ICH Q5A (R2). هناك الاختلافات الدقيقة التالية في المتطلبات المحددة للسلطات التنظيمية الثلاث: تركز إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) والوكالة الأوروبية للأدوية (EMA) بشكل أكبر على العرض العلمي للتضخيم الخطي/غير الخطي للنموذج المصغر؛ تطرح NMPA متطلبات تقييم تمثيل المنتج أكثر وضوحًا للتحقق من النموذج المصغر في إرشادات التحقق من النظام الأساسي؛ ويوفر EMA CPMP/BWP/268/95 طرق تقييم إحصائية محددة في الملحق.

اتساق آليات التعطيل مع متطلبات أسوأ الظروف

تتطلب الأماكن الثلاثة أن تتضمن أبحاث التحقق من التعطيل أبحاثًا حول ميكانيكا التعطيل. تتطلب "الطرق التقنية وإرشادات التحقق من صحة إزالة/تعطيل الفيروسات من منتجات الدم" الخاصة بـ NMPA بوضوح أنه "ينبغي دراسة ديناميكيات تعطيل الفيروس، بما في ذلك معدل تعطيل الفيروس ومنحنى التعطيل". سلطت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية الضوء أيضًا على أهمية المنحنيات الحركية للتعطيل في تقييم فعالية عمليات التعطيل في ندوة إزالة الفيروسات لعام 2023. تتطلب الأماكن الثلاثة التحقق في ظل أسوأ-ظروف الحالة، لكن NMPA تدرج معلمات الحالة-الأسوأ بمزيد من التفصيل في إرشادات التحقق من النظام الأساسي.

اتساق طرق الحساب الإحصائي LRV

الجدول 2: مقارنة طرق الحساب الإحصائي LRV في ثلاثة أماكن

الأماكن الثلاثة متسقة تمامًا في طريقة حساب LRV، وجميعها تستخدم صيغة log10 (N0/N). يتمثل الاختلاف الرئيسي في أن EMA لديها متطلبات أكثر صرامة لتقييم فترات الثقة (يوفر الملحقان الأول والثاني طرقًا إحصائية مفصلة)، في حين أن NMPA، على الرغم من توصيتها باستخدام فترات الثقة، لا تفرضها

تصميم حل موحد يعتمد على ICH Q5A (R2)

وبالنظر إلى أن ICH Q5A (R2) قد تم اعتمادها من قبل السلطات التنظيمية للأماكن الثلاثة، فإن تصميم نظام تحقق موحد بناءً على المتطلبات الأساسية لـ Q5A (R2) هو الطريقة الأكثر فعالية لتحقيق التنسيق بين الأماكن الثلاثة. وهنا بعض الاقتراحات:

أولاً، يتم استخدام مجموعة موحدة من الفيروسات الإرشادية. من المستحسن أن يحتوي على الفيروسات التالية على الأقل: MVM أو PPV (فيروس صغير مغلف بالدهون)، PRV أو HSV (فيروس كبير مغلف بالدهون)، X-MuLV (نموذج فيروسات رجعية)، BVDV أو VSV (فيروس متوسط ​​مغلف بالدهون)، وReo-3 (فيروس متوسط ​​مغلف غير دهني). هذا المزيج قادر على تغطية ICH Q5A (R2) ومتطلبات الفيروسات التوجيهية للسلطات التنظيمية الثلاث بشكل كامل.

ثانيا، استخدام تصميم نموذج مصغر موحد. تأكد من أن النموذج المصغر يمثل عملية إنتاج تجارية وفقًا لمعلمات العملية الرئيسية ويتم التحقق من صحته بشكل كامل كما هو مطلوب بواسطة Q5A (R2). يوصى بتضمين مقارنة سمات جودة المنتج ومعلمات العملية الرئيسية وتقلب العملية في التحقق من صحة النموذج المصغر.

ثالثا، اعتماد أسلوب التحليل الإحصائي الموحد. من المستحسن أن يتم حساب فاصل الثقة 95% لـ LRV في جميع دراسات التحقق من الصحة لتلبية المتطلبات الإلزامية لـ EMA وتوصيات NMPA/FDA. وفي الوقت نفسه، يتم استخدام أساليب التقييم الشامل في تقييم الفعالية، بدلاً من الاعتماد على عتبة واحدة.

استراتيجية تصميم المستندات المعيارية

In order to achieve the goal of adapting a report to three regional declarations, it is recommended to adopt a modular document design strategy: core modules (common parts) - including risk assessment reports, narrowed model description and validation data, virus removal verification results for each process step, statistical analysis reports, and overall virus safety evaluation. NMPA Supplemental Module - Includes a declaration form that meets the specific format requirements of the NMPA, a description of the comparison with the requirements of the Chinese Pharmacopoeia, and a description of the response to the NMPA-specific guidelines. FDA Supplemental Module - Includes FDA Guidance Statement of Suitability, Controlled Analysis of USP < 1050.1 >. وحدة EMA التكميلية - تتضمن مواد تكميلية للتحليل الإحصائي كما هو مطلوب في ملحق CPMP/BWP/268/95، وتعليمات للإعلان خطوة بخطوة-بواسطة- خلال مرحلة التجارب السريرية.

مدى ملاءمة الأماكن الثلاثة التي يتم التحقق منها عن طريق المنصة

تعد "المبادئ التوجيهية للتحقق من صحة منصات عملية التخليص الفيروسي للتجارب السريرية لمنتجات البروتين المؤتلف العلاجي (التجربة)" الصادرة عن NMPA في عام 2024 علامة بارزة مهمة في تنسيق الأماكن الثلاثة. تنص المبادئ التوجيهية بوضوح على أن التحقق من صحة المنصة قابل للتطبيق على تطبيقات التجارب السريرية لمنتجات البروتين المؤتلف العلاجية المنتجة باستخدام خلايا الثدييات، ويتضمن نطاق التطبيق ثلاث عمليات: تعطيل S/D، وتعطيل انخفاض درجة الحموضة، واعتراض الفيروسات وترشيحها. على الرغم من أن المبدأ التوجيهي لا ينطبق حاليًا إلا على السلطات القضائية لـ NMPA، إلا أن متطلباته الفنية تتوافق بشكل كبير مع ICH Q5A (R2)، لذلك يمكن أخذ المعايير الفنية المنسقة في الاعتبار عند تصميم خطط التحقق من المنصة.

بالنسبة لمنتجات العلاج الجيني، على الرغم من أنها لم يتم تضمينها بعد في نطاق تطبيق التحقق من المنصة، فإن مفهوم التحقق من المنصة "استنادًا إلى المعرفة الداخلية المسبقة الكافية، وتقييم أداء إزالة الفيروسات لمنتجات أخرى مماثلة" له أيضًا قيمة مرجعية. ومع الاعتماد الكامل لـ ICH Q5A (R2) من قبل NMPA، من المتوقع أن يتم توسيع نطاق التحقق من النظام الأساسي بشكل أكبر.

استراتيجيات المواجهة المتباينة

أثناء السعي لتحقيق الاتساق، تتطلب متطلبات التمايز التالية اهتمامًا خاصًا:

متطلبات فترة الثقة: تفرض وكالة الأدوية الأوروبية فاصل ثقة بنسبة 95% لـ LRV، والذي يوصى بإدراجه افتراضيًا في البروتوكول الموحد لتجنب الحاجة إلى دراسات تكميلية. على الرغم من أن عتبة NMPA التي تزيد عن أو تساوي 4 سجلات مخصصة بشكل أساسي لمنتجات الدم، إلا أنه يجب تصميمها للتأكد من أن تأثير التصفية لخطوات العملية الرئيسية ليس أقل من هذا المستوى.

دراسة آليات التعطيل: يتطلب NMPA صراحة دراسة آليات التعطيل الفيروسي، بما في ذلك معدل التعطيل ومنحنى التعطيل. يوصى بتضمين تصميمات عينات متعددة-في التحقق من صحة جميع خطوات التعطيل لتلبية المتطلبات المحددة لـ NMPA. ينبغي أيضًا مراعاة متطلبات NMPA للجيل الثالث من النقل الأعمى في بروتوكول الاختبار.

الاتصالات إلى الأمام

نظرًا لتعقيد التحقق من إزالة الفيروسات والاختلافات الطفيفة في اللوائح المحلية الثلاثة، يوصى بشدة بالتواصل الكامل مع الهيئات التنظيمية المختلفة قبل تحديد خطة التحقق: يمكن إجراء الاتصال مع NMPA من خلال اجتماع ما قبل-IND أو قنوات الاستشارة الفنية العامة لـ CDE، ويوصى بشكل خاص بالتواصل مع CDE قبل اعتماد التحقق من النظام الأساسي. يمكن التواصل مع إدارة الغذاء والدواء (FDA) من خلال اجتماع ما قبل-IND أو ما قبل-BLA. يمكن التواصل مع وكالة الأدوية الأوروبية (EMA) من خلال إجراء المشورة العلمية. في الرسالة، يُقترح التركيز على عقلانية الإشارة إلى اختيار الفيروس، وتمثيل تضييق تصميم النموذج، وأساس تحديد أسوأ الظروف، والاعتبارات الخاصة لمنتجات محددة.